趙霖表示，不能僅憑試驗數(shù)據(jù)一致，就認(rèn)定為數(shù)據(jù)造假。例如出現(xiàn)問題的瑞舒伐他汀鈣片，其臨床試驗并不復(fù)雜，進行常規(guī)操作就能獲得有效數(shù)據(jù)，通過藥物評審也并不算特別難，“企業(yè)沒必要數(shù)據(jù)造假過評”。

另一位熟悉藥品評審流程的資深專家對《中國新聞周刊》指出，BE試驗原始數(shù)據(jù)與最終審評報告中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)會有所不同。前者是在臨床試驗中采集到的未經(jīng)處理的數(shù)據(jù)。例如，受試者的血樣分析結(jié)果、藥物濃度變化曲線、各個時間點的數(shù)據(jù)等。之后，藥企會將數(shù)據(jù)初步整理提交給藥監(jiān)部門。國家藥監(jiān)局審評中心的工作人員需將數(shù)據(jù)進一步整理、分析和統(tǒng)計，形成最終的報告數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)一般會以表格、圖表或文字形式呈現(xiàn)。因此，工作人員在后續(xù)審評報告的編輯過程中，不排除會在粘貼數(shù)據(jù)時出現(xiàn)錯誤。

按照評審流程，仿制藥企業(yè)提交一致性評價申請后，國家藥監(jiān)局藥品核查中心會首先核查數(shù)據(jù)的真實性、完整性與可靠性，再由國家藥監(jiān)局藥品審評中心結(jié)合這些數(shù)據(jù)進行技術(shù)審評，確保仿制藥在吸收速度和程度上與原研藥無顯著差異，并形成技術(shù)審評意見，這份意見將對仿制藥能否通過一致性評價（簡稱“過評”）起到關(guān)鍵作用。而最終的審評結(jié)果，則由國家藥監(jiān)局綜合技術(shù)審評意見、現(xiàn)場檢查結(jié)果等多方面因素作出。此外，由于成本原因，藥監(jiān)部門對生物等效性試驗結(jié)果一般不會進行復(fù)核驗證，也就是說，不會再做一次BE實驗。

數(shù)據(jù)核查是評判仿制藥療效與質(zhì)量的第一步，但有專家發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)實中，數(shù)據(jù)核查這一環(huán)節(jié)存在“一定可操作空間”。

一位熟悉一致性評價“套路”的醫(yī)藥行業(yè)人士對《中國新聞周刊》透露，理論上來說，如果國家藥監(jiān)局的核查專家發(fā)現(xiàn)，企業(yè)提交的臨床試驗數(shù)據(jù)與醫(yī)院提供的原始病例報告“有任何不一致的地方”，“比如某個數(shù)據(jù)被修改了”，都應(yīng)對數(shù)據(jù)的真實性存疑。實際上，在核查中遇到這種情況，出于對臨床試驗復(fù)雜性與不可控性的種種考量，有時核查人員仍會“松手”。他分析，一方面是國家雖然出臺了一定的核查標(biāo)準(zhǔn)，但還不夠細(xì)化，落地過程中容易被鉆空子；另一方面，國家針對數(shù)據(jù)造假的實際懲罰力度明顯不夠，違法成本過低，這使得一些企業(yè)敢于鋌而走險。

實際上，早在2015年7月22日，中國藥品監(jiān)管部門就曾重拳出擊，開展過一次大規(guī)模的藥品核查行動，核查重點是藥品臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為，也包括仿制藥所涉及的生物等效性試驗，這就是影響深遠的“722藥品核查風(fēng)暴”。 中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會新藥研發(fā)與注冊專委會執(zhí)行主任、同寫意論壇發(fā)起人程增江對《中國新聞周刊》表示，“722”的處罰相當(dāng)嚴(yán)厲，讓造假者心有余悸。此后，無論是新藥還是仿制藥研發(fā)生產(chǎn)，臨床試驗中所用的關(guān)鍵分析儀器都普遍增加了數(shù)據(jù)追蹤系統(tǒng)，如果有修改或刪除數(shù)據(jù)行為，都會被記錄在系統(tǒng)中。

“2015年之后，我國出臺了一系列臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查標(biāo)準(zhǔn)和政策，比如不能編造或修改受試者信息、數(shù)據(jù)庫與原始數(shù)據(jù)的一致性等，有一段時間對藥品的數(shù)據(jù)核查與審批非常嚴(yán)格，但后來慢慢有了松動?！鼻笆鲠t(yī)藥行業(yè)人士說。

在一致性評價過程中，一類是企業(yè)自己組織生物等效性試驗，更常見的情況是由企業(yè)委托第三方機構(gòu)，即合同研究組織（CRO）來進行藥物的臨床試驗、數(shù)據(jù)收集和分析工作。蔡緒柳是第三方稽查公司經(jīng)緯傳奇創(chuàng)始人，該公司主要負(fù)責(zé)對各種臨床試驗項目進行稽查，以確保臨床試驗數(shù)據(jù)的真實、完整、可靠。蔡緒柳對《中國新聞周刊》說，近年來，一些藥企會要求CRO保證試驗結(jié)果能“過評”，也就是“包過”，這種壓力下，CRO為了拿到和交付項目，可能會傾向于通過數(shù)據(jù)造假來達成甲方的要求，“比如，如果真實數(shù)據(jù)不太理想，就會抄其他同類藥物試驗的數(shù)據(jù)，這樣表面看起來也相對科學(xué)”。

蔡緒柳還指出,臨床試驗專業(yè)人才匱乏也會影響到試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與可靠性。經(jīng)過十幾年對數(shù)百家醫(yī)院的大樣本稽查，他估算過，在中國478萬多執(zhí)業(yè)醫(yī)生中，實際在做藥物臨床試驗工作的醫(yī)生只有20萬左右，而這20萬人中，每位醫(yī)生真正花在臨床試驗上的時間“可能不到5%”。實際上，絕大多數(shù)臨床試驗，包括生物等效性試驗，主要依靠臨床監(jiān)查員、臨床協(xié)調(diào)員來操作，但這些人在專業(yè)性上和醫(yī)生相比差距很大，他們中多數(shù)并不具備醫(yī)學(xué)知識，很多來自藥學(xué)、酒店管理、市場營銷等專業(yè)，“甚至一些人的醫(yī)學(xué)專業(yè)程度還不如醫(yī)藥代表”。

在蔡緒柳看來，不管對創(chuàng)新藥還是仿制藥而言，臨床試驗數(shù)據(jù)都是“一件最大的事兒”，臨床試驗數(shù)據(jù)是驗證藥物有效性、安全性的金標(biāo)準(zhǔn)，也是循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)來源，臨床試驗數(shù)據(jù)是醫(yī)藥行業(yè)的根基，“只要有一丁點造假，就會嚴(yán)重地影響到整個社會的用藥安全”。

變更輔料是“非常大的風(fēng)險點”

1月21日，針對醫(yī)生反映臨床中發(fā)現(xiàn)的仿制藥療效不佳等現(xiàn)象，國家醫(yī)保局相關(guān)負(fù)責(zé)人帶隊調(diào)研。在國家醫(yī)保局附上的交流提綱中，提到要收集“有統(tǒng)計學(xué)意義、病例信息可追溯的案例”。

實際上，多數(shù)情況下，讓臨床醫(yī)生主動去發(fā)起具有統(tǒng)計學(xué)意義的藥物臨床研究“是不現(xiàn)實的”，一位不愿具名的藥品政策專家對《中國新聞周刊》說。他認(rèn)為，醫(yī)生在臨床一線接觸到的個體案例也有一定參考意義，特別是如果多位醫(yī)生提出相似的反饋，應(yīng)該引起有關(guān)部門的重視。

此前，上海多位三甲醫(yī)院醫(yī)生在《關(guān)于在藥品集采背景下如何能夠用到療效好的藥物》的提案中指出，有些通過一致性評價的仿制藥在療效上存在差異。還有一些醫(yī)藥界人士反映，部分企業(yè)將通過一致性評價的藥品輔料更換為價格更低的輔料，報給省級藥監(jiān)局備案即可，且不需要重新做生物等效性試驗。

王楠曾先后在多個仿制藥、創(chuàng)新藥大廠做過醫(yī)藥代表，和一線醫(yī)生接觸頻繁。她觀察到，近幾年，對一些通過了一致性評價的仿制藥，臨床醫(yī)生也并不信任，醫(yī)生有時自己會先觀察一下臨床上的反饋，如果在療效和安全性上沒有太大問題，“才敢放開去用”。此外，一些醫(yī)生還發(fā)現(xiàn)，同一個廠家的同一款仿制藥在進入集采前后，臨床上反饋的不良反應(yīng)率有差別，“進入集采后的不良反應(yīng)事件會增加，我們作為醫(yī)藥代表收到了大量類似的反饋，但這也未必完全代表著質(zhì)量的降低，畢竟進入集采后藥品價格降低，用的患者多了，不良反應(yīng)的例數(shù)也可能增加”。

過去，國內(nèi)不要求仿制藥在上市前必須通過與原研藥對標(biāo)的一致性評價，2013年起，國內(nèi)開始“補課”，啟動存量仿制藥的一致性評價改革，分批進行。仿制藥企業(yè)過評并不容易，為了獲得真實而有效的結(jié)果，經(jīng)常要重復(fù)多次生物等效性試驗。

近年來，仿制藥過評開始明顯加速。根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的《2023年度藥品審評報告》，2017年至2023年，我國通過一致性評價的仿制藥品種數(shù)量呈現(xiàn)波動上升趨勢，從2017年的17件增加至2023年的915件。2020年，一致性評價的范圍從傳統(tǒng)的口服片劑拓展至普通注射劑。截至2023年底，國內(nèi)通過一致性評價的品種已累計超過8000個批準(zhǔn)文號，涉及企業(yè)超過1000家。

但仿制藥市場快速發(fā)展的同時也潛藏著隱憂。前述藥品政策專家指出，部分仿制藥企業(yè)為了通過一致性評價，在做生物等效性試驗時會盡可能貼近原研藥所用的輔料及其整個工藝流程，一旦過評，一些藥企出于利潤考慮，可能會在實際生產(chǎn)中變更輔料和工藝。實際上，即使藥物成分一致，輔料、生產(chǎn)工藝的不同都會影響到藥物的質(zhì)量與療效，這就是長期被醫(yī)藥行業(yè)詬病的一致性評價淪為一次性評價。

“簡言之，一致性評價只對小批量的樣品負(fù)責(zé)，不能代表藥品的真實生產(chǎn)狀況，這種過評的意義是有限的。”前述藥品政策專家說。

程增江表示，在一致性評價啟動之初，各企業(yè)都嚴(yán)格按照高標(biāo)準(zhǔn)進行評審，使用優(yōu)質(zhì)的原料、輔料、包裝材料、工藝和設(shè)備，盡可能做到與原研產(chǎn)品一致。然而，企業(yè)為了以最低價格中標(biāo)，或在中標(biāo)后維持生產(chǎn)，只能不斷壓縮成本。這種情況可能導(dǎo)致原輔料和工藝頻繁變更，進而帶來質(zhì)量風(fēng)險和療效隱患?！氨M管藥監(jiān)機構(gòu)能夠通過不斷抽查來監(jiān)督藥品質(zhì)量，但作為生物等效性試驗卻只能是‘一次性評價’，無法動態(tài)監(jiān)測。一致性評價整體實施的時間尚短，涉及的品種眾多，保障藥品質(zhì)量和療效不能僅依賴藥監(jiān)機構(gòu)的抽查監(jiān)管，而是需要全社會的共同努力?！彼f。

秦宇是一所高校的藥學(xué)院教授，他告訴《中國新聞周刊》，更換輔料在藥品生產(chǎn)中比較常見。變更輔料后，一般不要求藥企重新做生物等效性試驗，除非是重大的變更，但企業(yè)通常會盡量避免這一情況，因為試驗成本昂貴，通常需要投入上百萬元。“已經(jīng)通過一致性評價的仿制藥品中，有多少家企業(yè)申請變更了處方工藝，雖然能在國家藥監(jiān)局官網(wǎng)上查到對應(yīng)信息，但目前缺乏一個明確的統(tǒng)計口徑對外公布?！?

多位專家指出，變更輔料是一個“非常大的風(fēng)險點”。我國的藥品生產(chǎn)和流通實行屬地化監(jiān)管，輔料、工藝等變更的管理權(quán)限主要在地方藥監(jiān)部門，而藥企一般都是地方的納稅大戶，難免涉及地方保護，所以當(dāng)它們申請變更時，當(dāng)?shù)卣蠖紩巴ㄟ^”?！昂芏嗨幤蠛彤?dāng)?shù)氐恼P(guān)系都是非常好的，從批地到各種優(yōu)惠政策，藥企總能拿到各種審批文件?！蓖蹰f。前述藥品政策專家還注意到，國家當(dāng)前在進一步強化將藥物監(jiān)管權(quán)下放到地方，這進一步引發(fā)了他對未來藥品質(zhì)量的擔(dān)憂。

他分析，圍繞一致性評價的種種挑戰(zhàn)，背后有一個重要的邏輯前提：在國內(nèi)以備案制為核心的藥品監(jiān)管體系下，藥品的質(zhì)量高度依賴企業(yè)的誠信自律?！盁o論是CRO機構(gòu)、進行臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)還是藥企變更工藝，都采用備案制”，備案制改革原本是為了和國際監(jiān)管體系接軌，以提高審批效率，但這一制度運行順暢的先決條件是健全的法律與監(jiān)管體系，尤其是有強有力的懲罰政策與較高的違法成本，就像印度知名的仿制藥巨頭蘭伯西制藥公司，因被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性數(shù)據(jù)造假而最終走向破產(chǎn)。

“否則，就會放大企業(yè)負(fù)責(zé)人的道德風(fēng)險,現(xiàn)在中國的問題是監(jiān)管資源不夠、監(jiān)管能力不足，部分藥企和CRO又缺乏足夠的誠信自律，再加上集采低價競爭帶來的壓力，讓一些企業(yè)在利潤空間很有限的情況下采取投機行為，引發(fā)仿制藥質(zhì)量下滑?！鼻笆鏊幤氛邔＜艺f。

何謂真正的一致性評價？“是企業(yè)不同批次的藥物療效始終如一地保持和原研藥等效，換言之，真正的藥品質(zhì)量應(yīng)該強調(diào)的是體系質(zhì)量。在這個體系下所生產(chǎn)的每一片藥片都是值得信任的，第一片藥品和第十億片藥品的質(zhì)量沒有區(qū)別。”前述藥品政策專家說。他進一步強調(diào)，而要構(gòu)建這樣一套可持續(xù)的全過程藥品質(zhì)量控制體系，是相當(dāng)昂貴的，既包括硬件設(shè)施的建設(shè)與維護，也涉及軟件如管理人才的培養(yǎng)，“不是單純地用原料和制劑的工業(yè)成本就可以衡量”。

此外，一個良好的藥品質(zhì)量控制體系還需要足夠的信息公開與透明。多位專家建議，針對公眾對仿制藥數(shù)據(jù)雷同的討論，國家藥監(jiān)局不應(yīng)僅僅用“編輯錯誤”來回應(yīng)，最好能進一步公開這些仿制藥生物等效性試驗的原始臨床數(shù)據(jù)，“藥監(jiān)平臺上過評藥物的原始數(shù)據(jù)一般可以保存五年，對其中一些藥物是可以復(fù)核的。這樣所有問題公眾就一目了然。”

（文中趙霖、王楠、秦宇為化名）

原標(biāo)題：仿制藥數(shù)據(jù)風(fēng)波背后

編輯：陳璐 責(zé)編：廖異 審核：阮鵬程